Durante la expansión de Tenochtitlán y en su afán de dominar los contornos del valle de México, San Jerónimo Zacualpan, en unión de los demás señoríos, enfrentaron la amenaza luchando en constantes guerras por mantener su independencia y autonomía, hasta que Tenochtitlán y Tlaxcala convirtieron el enfrentamiento en ritual religioso mediante las guerras floridas. Como señorío confederado de la República de Tlaxcala, San Jerónimo Zacualpan debió participar en los enfrentamientos que escenificaron los ejércitos capitaneados por Xicohténcatl Axayacatzin y Hernán Cortés.
La Colonia: San Jerónimo Zacualpan queda dentro de la cabecera provincial de Tepeyanco y construye su iglesia de "visita" que depende del convento de Tepeyanco. La tradición oral de San Jerónimo Zacualpan tiene otra versión: Recuerdan que hacia 1876 se presentó una sequía que impidió levantar sus cosechas y como consecuencia la población padeció hambre, lo que los obligó a tomar la decisión de emigrar en busca de un lugar más apropiado con mejores suelos y clima más benigno. Los inmigrantes se asentaran en terrenos de difícil aprovechamiento, haciéndoles creer que actuaba con generosidad. En agradecimiento la población iba a trabajar gratis al rancho. Precisamente el dejar la población en el nuevo sitio, le garantizaba el acceso a la mano de obra que requería para las faenas agrícolas.
El Porfiriato: La infraestructura ferroviaria de las administraciones de Juárez y de Lerdo abrieron los mercados de Puebla, Veracruz y México a la producción cerealera y pulquera de Tlaxcala, además propiciaron el desarrollo de una serie de industrias de transformación que dieron ocupación a parte del excedente de la población campesina de San Jerónimo Zacualpan. Sin embargo, el grueso de la población de San Jerónimo Zacualpan seguía viviendo del cultivo de escasas parcelas agrícolas. Los que no disponían de ellas laboraban en las haciendas cercanas.
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| Templo de San Jerónimo |
La Revolución Mexicana: Los pobladores de San Jerónimo Zacualpan recuerdan que el coronel Anastasio Meneses ocupó las haciendas de Santa Águeda y de Los Reyes ofreciendo fraccionarlos entre los campesinos de la población, pero éstos manejados por las curas no aceptaron argumentando que Santa Águeda estaba muy lejos, pero inexplicablemente rechazaron la de Los Reyes que estaba más inmediata. Por esta negativa San Jerónimo Zacualpan quedó sin dotación ejidal.
Templo de San Jerónimo: La construcción del templo data de los siglos XVIII y XIX, la fachada es de cantera y presenta un color azul de base con vivos rosas.
La fiesta principal se realiza el 30 de septiembre en honor al santo patrón "Jerónimo" conocido como el médico de la iglesia.
Artesanía:En este municipio, se elaboran sorprendentes artesanías con tule, además petates, aventadores, tapetes y sombreros de diferentes tamaños.
La comida típica del municipio es el queso blanco, pollo en adobo, tamales de anís, pan de fiesta y como bebida el pulque natural.
| Estado | Tlaxcala |
| Cabecera | San Jerónimo Zacualpan |
| Población | 2 851 hab. |
| Gentilicio | |
| Municipios de Tlaxcala | |
| Superficie | 8 km2 |
| Información proporcionada por el Instituto Nacional para el Federalismo y el Desarrollo Municipal (INAFED) | |
